2001年，第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——伊马替尼在美国获批上市，开启了慢性粒细胞白血病（CML）的靶向治疗时代。随着技术的进步，第二代TKI——尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼目前也已广泛用于CML的临床治疗。相比于第一代TKI，第二代TKI在治疗CML的疗效方面有一定程度的提高。以主要分子学缓解（MMR）率疗效指标为例，临床试验中尼洛替尼的1年MMR率为51%[1]，达沙替尼1年MMR率为48%[2]，氟马替尼1年MMR率为52.6%[3]，三个第二代TKI的1年MMR率均显著优于第一代TKI——伊马替尼[1-3]。由于没有二代TKI之间头对头对比的临床研究，因此三个第二代TKI之间疗效到底有没有差别一直是很多慢粒患者关注的问题。 最新临床研究显示：氟马替尼比达沙替尼和尼洛替尼在获得MMR、MR4疗效方面更佳 在今年6月举办的第28届欧洲血液学协会大会（EHA）上，浙江大学医学院附属第一医院黄健教授报告了一项来自中国的多中心回顾性临床研究（图1），该研究分析了浙江省45家单位共2545例慢性期CML（CML-CP）患者。研究结果显示：在二线治疗中（即曾用过一种TKI药物治疗的患者），氟马替尼比达沙替尼和尼洛替尼在获得MMR、深度分子学缓解（MR4）疗效方面更佳[4]。 图1. 比较TKI治疗差异的中国多中心回顾性临床研究 图源：https://journals.lww.com/hemasphere/Documents/EHA2023%20Abstract%20Book.pdf 虽然这是回顾性研究，但这是来自多个医院的，且样本数量大，而且是中国患者的真实用药研究数据买还是很值得借鉴和参考的。 除了疗效差异外，第二代TKI在安全性方面有没有差异？ 第二代TKI在副作用方面各有特色。尼洛替尼对肝脏的损伤比较常见，其中高胆红素血症不良事件发生率可达22%[5]，属于很常见不良事件[6]，很多使用尼洛替尼的患者都要同时服用保肝药。 胰腺炎也属于尼洛替尼常见不良反应，使用尼洛替尼需要每月监测血清脂肪酶的变化，有胰腺炎病史的病友要慎用尼洛替尼，其他第二代TKI无需过度关注胰腺炎不良反应[7]。皮疹的发生率尼洛替尼也是比其他二代要更高。 在肾损伤方面，尼洛替尼在引起≥3级血肌酐升高的概率为1%；达沙替尼治疗在随访至少60个月后，≥3级血肌酐和胆红素升高的累积发生率也为1%；氟马替尼总体不良反应中≥3级血肌酐升高的发生率仅为0.4%[8]。 在心包积液和胸腔积液方面，达沙替尼最为严重。达沙替尼胸腔积液的发生率高达28%[9]，对于既往有肾损伤和心衰的患者，再应用达沙替尼时胸腔积液的发生率会更高。 腹泻发生率方面氟马替尼相对较高，但总体程度较轻，对临床疗效影响很小[10]。 参考文献 1. Larson RA, et al. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia. 2012 Oct; 26(10): 2197-203. 2. Cortes JE, et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naïve Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016 Jul 10; 34(20): 2333-40. 3. Zhang L, et al. Flumatinib versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia: A Phase III, Randomized, Open-label, Multi-center FESTnd Study. Clin Cancer Res. 2021 Jan 1;27(1):70-77. 4. Jian Huang, et al. P684 A MULTICENTER RETROSPECTIVE STUDY IN CHINA: CLINICAL CHARACTERISTICS AND PROGNOSIS OF PATIENTS WITH CML-CP TREATED WITH DIFFERENT TYROSINE KINASE INHIBITORS. HemaSphere. 2023; 7(S3): 1245-1246. 5. Larson RA, et al. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia. 2012 Oct; 26(10): 2197-203. 6. 尼洛替尼胶囊说明书. 7. https://mp.weixin.qq.com/s/0ZUh0bN6tPSE5avau330Ug. 8. https://mp.weixin.qq.com/s/gjdYX07NxLmWsI5C4vCDPA. 9. 达沙替尼片说明书. 10. https://mp.weixin.qq.com/s/sbFZfcdYtV1rsx_by6JMBg.
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